비만은 심혈관 질환, 뇌졸중, 인슐린 저항성 및 2형 당뇨병 등 다양한 대사장애 및 질병과 관련이 있으며, 세계적으로 비만인구가 급증하면서 심각한 공중 보건 문제로 대두되고 있다(Zhou & Rui, 2013). 포유류는 하루 활동 단계 동안 에너지를 섭취하고 저장하며 수면단계 중 저장된 에너지를 이용해 균형을 맞추게 된다(Cipolla-Neto et al., 2014). 하지만, CM으로 인한 수면 부족은 비만, 당뇨병, 심혈관 질환 등 신진대사 증후군을 촉진시키는 것으로 알려지고 있다(Yoon et al., 2012). 최근 메타분석 연구에 따르면 정상적인 수면시간(7~8시간)과 비교하여 1시간의 수면 감소는 BMI지수 0.35kg 증가와 연관되어 있음이 나타났다(Cappuccio et al., 2008). 또한 멜라토닌을 분비하는 송과선(pineal gland)을 제거한 쥐에서 체중 증가가 관찰되었고, 멜라토닌을 재투여한 결과 다시 체중 감소가 나타남으로써, 멜라토닌이 체중조절에 중요한 역할을 한다는 점을 발견했다(Tan et al., 2011). 멜라토닌은 일주기 리듬에 영향을 받는 대표적인 호르몬인 점을 감안하면, 결국 CM에 의한 멜라토닌 분비 변화가 체중과 밀접한 관련이 있음을 알 수 있다. 이러한 멜라토닌의 체중조절 역할은 인슐린과도 관계가 있으며, 멜라토닌의 감소가 인슐린 저항성을 높이는 것으로 보고된 바 있다(Cipolla-Neto et al., 2014). 인슐린 또한 포유류의 포도당 대사에서 일주기 리듬을 보이는데, 아침에 분비가 활발하고, 저녁에는 감소하는 경향을 나타내며, 인슐린에 대한 감수성 또한 아침에 가장 최적이고 저녁으로 갈수록 서서히 감소하는 경향을 보인다(Mancilla et al., 2020). 반대로, 당뇨병 환자는 역전된 인슐린 분비 및 감수성 일주기 리듬을 보여 저녁에 상대적으로 좋아지지만, 야간 및 이른 아침 시간대에 악화됨으로써 이러한 일주기 리듬의 방해가 여러 합병증 유발에 기여 할 수 있다. 쥐로부터 분리한 췌장의 β세포들의 약 27%가 일주기 리듬을 나타냈으며, 이를 통한 인슐린의 분비 유도가 관찰되었다(Perelis et al., 2015). CM의 경우 인슐린 저항성 증가를 유발했으며, 포도당 항상성에 부정적인 영향을 미치고 지방 및 근육 조직에 있는 포도당 내성과 포도당 수송체 Type 4(glucose transporter type 4, GLUT4) 유전자의 발현을 감소시켰다(Froy & Miskin, 2010; Zanquetta et al., 2003; Froy & Miskin, 2010). 이외에도 CM은 SCN을 통해 분비가 조절되는 그렐린(Ghrelin), 렙틴(Leptin)과 같은 식욕 조절 호르몬 분비에도 영향을 미친다(Depner et al., 2014). 그렐린은 식욕을 증가시키는 호르몬으로 뇌하수체로부터 성장호르몬의 분비를 촉진시키고 췌장의 외분비 및 내분비기능, 탄수화물 대사, 심혈관계, 위 운동 등 생리적 기능을 조절하는 역할을 하며(Park, 2010), 반대로 렙틴은 지방 세포에 의해 생성된 식욕 억제 호르몬으로 알려져 있다(Froy & Miskin, 2010). 쥐를 활용한 선행 연구에서 CM이 그렐린을 증가시켰으며, 반대로 렙틴은 감소시켰다(Depner et al., 2014; Kettner et al., 2015; Tangestani et al., 2021; Kettner et al., 2015). 또한 건강한 성인 남녀에게서 평소의 수면-각성 주기로부터 약 4시간만의 주기 변화로도 렙틴의 수준이 10%까지 감소될 수 있는 것으로 나타났다(Nguyen & Wright, 2009). 흥미롭게도 CM은 그렐린과 렙틴의 수준을 변화시켜 비만 유도에 기여하는 것으로 알려지고 있지만, 비만이 발생한 경우에는 증가한 지방세포로부터 렙틴의 발현이 증가하여, 과도한 렙틴의 발현으로 렙틴에 대한 저항성이 증가하고 고렙틴 혈증(hyperleptinemia)이 나타나는 것으로 밝혀졌다(Dibner & Gachon, 2015; Xie et al., 2013). 이외에도 쥐를 활용한 선행연구에서 비만은 CCG중 하나인 PER1의 발현을 감소시키는 것으로 나타나 이는 내인성 프로세스를 교란시켜 궁극적으로 중추신경계의 항상성에 부정적인 영향을 미칠 수 있음이 발견되었다(Arellanes-Licea et al., 2021). 이러한 비만 예방 및 혈당 개선을 위한 일주기의 재정렬은 기본 구성 요소인 수면, 식이요법 및 신체활동을 통해 달성할 수 있다.

CM은 PER2 및 Clock 돌연변이와 같은 CCG의 비활성화를 유발하며, 이는 우울증 및 수면부족, 또는 과다수면을 초래하여 유병률 증가에 기여할 수 있는 것으로 알려지고 있다(Melhuish Beaupre et al., 2021). SCN에 의해 분비가 조절되는 호르몬 중 하나인 콜티솔은 일주기 리듬에 있어서 매우 중요한 역할을 하지만, CM으로 인해 SCN에서의 CCG 발현이 교란되게 되면 콜티솔의 분비가 변화함에 따라 염증 장애와 우울증과 같은 기분장애를 유발하는 원인이 되기도 한다(Leliavski et al., 2015). 우울장애 환자에게서 CM은 콜티솔의 분비 패턴을 변화시키고, 멜라토닌의 감소를 유발하는 것으로 관찰되었다(Albrecht, 2013). <Figure 2>는 하루 동안 나타나는 콜티졸과 멜라토닌의 일반적인 분비 패턴과 CM에 의한 이들 호르몬의 분비 패턴 변화를 예시로 도식화 한 그림이다.

사전 연구에서는 우울장애 환자가 콜티솔 분비를 담당하는 HPA Axis의 높은 활성도를 보였고, 이는 아드레날린 수용체의 저항성을 증가시켜 더 높은 수준의 글루코코르티코이드(glucocorticoid)를 유도하여 궁극적으로 부신 기능의 저하에 기여함으로써 호르몬 분비 기능에 장애를 유발하였다(Holsboer, 2000). 우울장애와 더불어 양극성 장애, 계절성 장애 환자에서도 HPA axis의 비정상적인 기능으로 인해 콜티솔과 멜라토닌의 분비 패턴이 일반적이지 않은 시간대에 최고치를 보였으며 결과적으로 수면장애가 관찰되었다(Melo et al., 2016; Walker et al., 2020). CM에 의해 교란된 수면 패턴이 장기화 된 경우, 글루코코르티코이드 리듬의 변화로 인해 뇌의 해마체에서 Brain-derived neurotrophic factor(BDNF)와 그 수용체인 tropomyosin receptor kinase B의 항우울제 약물의 작용을 억제하는 모습도 보였다(Leliavski et al., 2015). 또한 수면장애로 인한 글루코코르티코이드 리듬의 변형은 항우울제 치료의 중요한 요소로 알려진 세로토닌을 포함하여 모노아민(monoamine)계열의 노르에피네프린(norepinephrine), 도파민(dopamine)과 같은 신경 전달 물질의 효율을 억제하였다(Issa et al., 2010). 또한, CM에 의한 비정상적인 호르몬 분비 패턴은 우울증 뿐만 아니라 난독증과 자폐증과 같은 질병과도 밀접한 관련이 있는 것으로 보고되고 있다. 자폐증을 가진 아동의 경우 콜티솔의 일주기 리듬에 따라 나타나는 분비, 억제의 기능이 정상적인 아동에 비해 손실이 되었음이 발견되었고, 멜라토닌의 분비 변화 또한 관찰되었다(Tordjman et al., 2014). 난독증을 가진 소아의 경우에도 아침시간대의 콜티솔 분비 저하와 콜티솔과 멜라토닌의 분비기능이 손실된 것이 관찰됐다(Huang et al., 2020). 이외에도 염증 조절에 필수적인 역할을 하는 것으로 알려진 글루코코르티코이드의 일주기 리듬이 면역반응에 중요한 역할을 한다는 점이 발견되었다(Busillo & Cidlowski, 2013). 인터류킨 6(IL6), 종양 괴사 인자(TNF-α) 및 인터류킨 1 베타(IL-1β)와 같은 염증성 사이토카인(cytokine)은 HPA axis을 자극해 글루코코르티코이드의 분비를 활성화하고, 면역 반응을 억제함으로써 염증 작용으로 인한 조직의 손상을 줄여준다. 하지만, CM은 글루코코르티코이드의 비정상적 분비를 유발하여 염증성 사이토카인을 억제 시키지 못하도록 하기 때문에 염증 장애를 유발할 수 있다고 보고된 바 있다(Wick et al., 1993). 실제로 천식, 류마티스 관절염과 같은 만성 염증 상태 질병의 환자들은 아침시간대에 글루코코르티코이드의 분비 감소가 나타났고 그에 따른 증상의 악화가 관찰되었다(Cutolo, 2019).

일주기 리듬은 수면 시간 및 타이밍과 밀접한 관련이 있으며, 규칙적이고 충분한 수면은 신체의 항상성 유지에 도움을 줌으로써 결과적으로 운동시 부상의 위험을 줄여주고 더 나아가 근육재생 및 복구에 중요한 역할을 할 수 있다(Chennaoui et al., 2021). 또한, 운동은 수면부족이나 노화 등으로 인해 유발되는 CM의 효과를 다소 약화시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 운동은 Zeitgeber로서의 역할을 하기 때문에, 이를 통한 CCG 발현 변화의 개선은 콜티솔, 멜라토닌, 체온의 변화의 일주기 리듬을 강화해 줄 수 있고 CM에 대한 치료 효과를 나타낼 수 있다(Lewis et al., 2018; Tal-Krivisky et al., 2015; Youngstedt et al., 2019). 18~40세 건강한 성인 남성을 대상으로 진행한 연구에서 수면시간을 8시간에서 4시간으로 8일간 제한한 결과 미토콘드리아의 기능저하를 유발하였고 포도당 내성이 감소하였지만, 수면을 제한하였음에도 에르고미터를 활용한 고강도 인터벌 운동(10회×60초×3세트)을 마지막 3일간 오전(10:00)에 실시한 대상자들에게서는 수면시간 부족에 의한 이러한 부정적인 현상이 감소되거나 예방되었음이 관찰된 바 있다(Saner et al., 2021). 나아가 운동이 수면시간의 부족으로 인한 미토콘드리아의 기능, 인슐린 감수성 감소, 포도당 내성 및 근형질 단백질 감소를 완화 시켜줄 수 있음이 조사된 바 있다(Morrison et al., 2022; Saner et al., 2018). 또한 실험용 쥐를 활용한 연구에서 운동이 노화로 인한 SCN의 기능저하를 예방할 수 있음이 보고되었다(Panagiotou et al., 2021). 활동기 시간대의 운동은 빛 노출을 통한 자극과 비슷하게 CCG의 분비 변화를 유발하였으며(Hower et al., 2018; Kiessling et al., 2010), 이는 결과적으로 야간시간대에 멜라토닌의 분비시기를 앞당겼고, 이로 인해 보다 빠른 수면을 유도함으로써 궁극적으로 수면 시간이 늘어났음이 보고된 바 있다. 한 연구에서는 빛이 없는 환경에서 수면-각성 일정을 하루에 20분씩 14일간 앞당긴 일반 성인에게서 활동기 시간대의 운동여부에 따른 차이를 살펴본 바가 있다. 운동(중강도, 하루당 오전 오후 각 1회)을 한 그룹에서는 체온과 멜라토닌의 분비 리듬이 약 1.6시간 단축된 반면, 그렇지 않은 집단에서는 약 0.8시간 지연되었음이 보고되었다(Miyazaki et al., 2001). 이렇듯 빛에 대한 노출이 부재한 상황에서 운동에 의해 유발되는 멜라토닌 주기의 단축은 풍족한 수면시간을 유도할 수 있어 궁극적으로 수면의 질이 향상이 되고 중추신경계의 항상성 유지에 도움을 줄 수 있다.

활동기 시간대 운동과는 반대로 야간에 실시하는 운동은 일주기 리듬의 주기를 연장 및 지연시킬 수 있다. 야간운동은 운동시에 분비되는 콜티솔의 교감신경계 활성화로 인하여 멜라토닌의 분비를 억제함으로써 주기를 지연시켰고, 이러한 현상은 밝은 조명하에 운동을 실행하였을 더 큰 지연 효과가 나타났다(Baehr et al., 2003). 한 연구에서는 적당한 조명(300Lux) 하 야간운동이 멜라토닌 분비의 시간을(55분±38)만큼 지연시켰고(Richardson et al., 2017), 또 다른 연구에서는 적당한 조명하 야간운동이 약 47분(±21.6) 정도 주기를 지연시킨 반면, 밝은 조명(5000Lux) 하 운동이 더 큰 주기 지연(56.6±15.2분)을 유발한 바 있다(Youngstedt et al., 2016). 이러한 주기의 지연은 수면부족 현상을 초래할 수 있어 (특히 밝은 조명하)은 지양되어야 하나, 반면 엘리트 선수들 같이 잦은 해외 방문으로 인한 시차 적응이 필요한 사람의 경우 야간 운동을 통하여 원활한 시차 적응을 유도할 수도 있다(Ho et al., 2005). <Figure 4>는 아침 또는 저녁시간대에 실시하는 운동에 따른 코티졸과 멜라토닌의 변화를 예시로 도식화 한 그림이다.

운동을 통한 일주기 리듬 조절의 메커니즘으로 실험용 쥐 연구를 통해 몇 가지 제안된 바 있다. 운동은 일시적으로 PER2의 분비를 발현시키며 PER2는 단백질 CRYs와 결합하여 CRYs를 SCN내로 운반시켜주어 궁극적으로 CLOCK-BMAL1을 억제함으로써 일주기를 앞당길 수 있었다(Bruns et al., 2020). 또한 운동은 AMPK 및 HIF-1 α(Hypoxia-inducible factor 1-alpha)의 발현에도 영향을 주는 것으로 알려져 있는데(Wolff & Esser, 2019), AMPK는 CRYs, PERs 등 CCG의 분해 및 발현을 유도하였으며(Um et al., 2011), HIF-1α는 운동 시 BMAL1과 함께 발현되어 PER2의 활성화를 유도하였다(Peek et al., 2017). 또한, CRY1는 광 수용체로써 인체가 활동기에 이르렀을 때 분비되어 HIF-1α 발현을 억제하기도 한다. 메커니즘이 밝혀지지는 않았지만, HIF-1α는 PER2의 발현을 유도해 일주기를 단축할 수 있기 때문에 활성인자인 CRY1이 인체의 활동기를 오래 유지하기 위해 HIF-1α억제하는 것으로 제안된 바 있다(Dimova et al., 2019). 하지만 이러한 운동에 의해 유발되는 CCG의 변화를 통한 CM의 개선은 다소 장기간이 필요하기 때문에 일회성 운동은 CM을 개선시키기에는 부족할 수 있다. 예를 들어, 선행 연구에서 일회성 운동은 근육(슬개건)에서 CCG의 발현변화를 유발하기에는 충분하지 않았다(Yeung et al., 2019). 이에 저자들은 일회성 운동에 의해 일주기의 지연/단축이 나타나는 이유는 콜티솔과 멜라토닌과 같은 호르몬 분비의 변화와 체온이나 혈당과 같은 생리적 요인에 변화에 의해 나타나는 일시적인 변화라고 제안하였다. 운동의 강도, 시간대에 따라서 일주기 리듬의 주기 변화에 대한 분자학적 메커니즘은 아직 충분히 이해되지 않았고, 현재 진행중인 연구들이 이를 밝혀내기 위해 지속적으로 노력중이다.

최근 운동 수행력 또한 일주기 리듬에 의해 영향을 받을 수 있다는 연구 결과들이 보고되고 있다. 많은 유형의 운동에서 아침보다는 저녁시간대에 운동 수행력이 향상된 것으로 나타났는데(Bessot et al., 2006; Fernandes et al., 2014) 이러한 연구들은 대부분 유산소 및 무산소 요소를 모두 포함하는 자전거, 달리기 및 수영과 같은 복합적인 동적 유형의 운동에서 나타났다. 반면, 저항 운동에서는 이러한 시간대별 운동 수행력 차이가 다소 덜 두드러졌고, 최대 운동 강도 이하에서만 관찰되었다(Mora-Rodríguez et al., 2012; MoraRodríguez et al., 2015).이러한 시간대별 운동수행력 차이를 설명하는 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았지만, 예상해 볼 수 있는 요소는 몇 가지가 존재한다. 그 중 하나는 체온의 변화이다. 하루 동안 심부 체온(core body temperature)은 0.4-1.0°C 사이에서 변화를 나타난다는 것은 잘 알려져 있다(Aschoff, 1983). 하루 동안의 무산소성 파워의 변화 패턴은 심부체온의 변화 패턴과 비슷하게 나타난다고 보고되었고(Deschodt & Arsac, 2004; Kline et al., 2007), 운동 전 웜업이나 쿨다운은 하루 동안의 무산소성 파워의 변화 패턴에 영향을 주는 것으로 보고된 바 있다(Robinson et al., 2013). 따라서, 일반적인 일주기 리듬상 저녁시간대에 심부체온이 증가하는 경향을 보이기 때문에, 근육의 온도가 다소 상승되어 저녁시간대의 운동 수행능력 향상에 기여할 수 있다. 또한, 일주기 리듬에 따른 혈관의 이완과 그에 따른 혈류량에서의 차이가 하루 동안의 운동수행력 차이에 기인할 수 있다. 한 연구에서 상완의 혈관 이완 정도는 오전과 저녁시간대에 차이를 보였으며(Elherik et al., 2002) 이는 결과적으로 혈류량에 직접적인 영향을 미침으로써 일주기상 운동수행력의 차이에 기여할 수 있음을 시사한다.

또한 최근 소수의 연구들을 통해 훈련을 실시하는 시간대의 중요함이 강조되고 있는데, 주로 훈련을 실시하는 시간대에 운동 수행력이 가장 최상일 것이라는 보편적인 시각을 뒷받침하는 데이터들을 제시함으로써(Chtourou & Souissi, 2012), 경기를 앞둔 운동 선수의 경우 경기가 실시되는 시간대와 동일한 시간대에 훈련을 실시하면 도움이 될 수 있음을 시사한 바 있다. 만약, 시합이 개최되는 시간대를 알 수 없거나, 여러 날에 걸쳐 다양한 시간대에 실시하는 경우에는 아마도 아침 시간대 훈련이 더 나을 수 있다는 가능성도 제시된 바 있다(Duglan & Lamia, 2019). 이는 다소 취약할 수 있는 아침시간대의 운동수행력를 보강해 줄 수 있기 때문이다. 나아가, 식사 전 또는 후에 실시하는 운동의 차이에 대해 살펴본 연구도 존재한다. 식후 혈당은 심장질환과 관련하여 매우 중요한 위험 요소인데, 제2형 당뇨환자를 대상으로 한 연구에 따르면, 식전 운동보다 식후 운동이 식후 혈당 조절에 더 큰 이점이 있는 것으로 나타났다. 저녁 식사 이전에 실시한 운동의 경우 식후 혈당 변화를 유발하지 않았으나, 식후에 실시한 운동의 경우 식후 혈당이 감소되었으며(Colberg et al., 2009), 또 다른 연구에서는 식후 5시간 이내에 운동을 할 경우 가장 큰 식후 혈당 감소폭을 보였다는 보고가 있다(Poirier et al., 2000). 이에 대한 설명 중 하나로 골격근은 인슐린 자극에 의한 당 흡수의 50~75%를 차지하기 때문에(Frøsig & Richter, 2009), 당 흡수를 증가시키기 위한 인슐린과 근수축 사이의 시너지 효과가 나타나 식전 운동보다 식후 운동이 식후 혈당 감소에 휠씬 더 효과적일 수 있다고 제시된 바 있다(Heden & Kanaley, 2019). 혈당과 마찬가지로, 혈중지질 또한 식후 운동이 더 이를 낮추는데 더 효과적일 수 있다고 제안되었다(Gill et al., 2007). 이 외에도 일주기 리듬에 영향을 미치는 운동의 효과에 관한 분자학적, 생리학적 메커니즘은 여러가지일 수 있으나, 아직 명확한 이해가 뒷받침되지 못하기 때문에 앞으로의 관련 연구가 요구된다.