일주기 리듬

생명체는 태양의 일주(diurnal) 운동에 의한 외부의 환경 변화(빛)에 대응하여 하루 24시간 주기 내 유전자와 호르몬의 발현을 지속적으로 변화시키는 일주기 리듬을 가지고 있다(Fisk et al., 2018; Wolff & Esser, 2012). 일주기 리듬은 식물과 동물에 이르러 지구의 다양한 유기체에 존재하며 일주기 마스터 시계 또는 중추 시계라 불리는 SCN에서 담당하여 조절하는 것으로 알려져 있다(Hower et al., 2018). SCN은 인체가 일정한 주기를 가질 수 있도록, 중추적 명령을 말초에 전달함으로써 SCN과 말초조직의 리듬을 동기화 시킨다(Yoo et al., 2004). SCN의 핵 내에서는 유전자 발현 변화에 기반한 분자들의 발현 변화 리듬이 존재한다. 이러한 일주기 조절 분자 네트워크를 통해 호르몬 분비와 같은 내인성 프로세스가 조절됨으로써 체온, 수면-각성 등의 일주기 리듬을 외부환경에 맞춰 신체를 동기화한다. 이러한 외부 환경에 의한 신호를 “Zeitgeber”(독일어로 “Zeit”는 시간, “Geber”는 부여자)라고 명칭한다(Li & Zhang, 2015). 빛은 가장 강력하고 대표적인 Zeitgeber로 알려져 있지만, 포유류에는 빛 이외에도 운동, 음식 섭취와 같은 외인성 환경 요인이 말초 세포의 일주기 리듬을 조절할 수 있기 때문에, Zeitgeber로 작용할 수 있는 것으로 밝혀지고 있다(Wolff & Esser, 2012). 그러므로, 일반적으로 관찰되는 일주기 리듬은 SCN을 포함한 내재적인 중추 시계와 외인성 요인에 의해 영향을 받는 말초 시계의 끊임없는 상호작용을 통해 구현된다고 할 수 있다(Son et al., 2010).

일주기 리듬을 조절하는 분자 네트워크

포유류의 일주기 분자 네트워크는 계층의 구조로 구성 되어있고, 가장 상위 계층 기관은 SCN이다(Ko & Takahashi, 2006). 동물 연구을 통해 단백질 코딩 유전자(protein-coding genes)들의 약 43%가 말초 조직에서 일주기 리듬을 나타냈음이 밝혀졌고, 주로 새벽 또는 해질녘에 발현이 최고점 또는 최저점에 달하는 것이 보고된 바 있다(Zhang et al., 2014). SCN은 핵 내에서 전사-번역-피드백 순환 고리(transcription-translation feedback loop; TTFL) 과정을 통해 말초조직에 신호를 전달하게 된다. 포유류의 경우, 가장 상위의 전사인자(transcription factor)는 CLOCK(circadian locomotor output cycles kaput)과 BMAL1(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein 1)로 알려져 있으며, 이들 전사인자에 의해 조절되는 대표적인 하위 유전자로는 Period1, 2, 3(PER1, PER2, PER3), Cryptochrome1, 2(CRY1, CRY2) 및 핵 수용체 계열의 RORα(RAR-related orphan receptor alpha)와 REV-ERBα(nuclear receptor subfamily 1 group D member 1)가 있다(Lee & Kim, 2013). SCN 내 주요 분자 조절 네트워크로 기본적인 TTFL의 순환 구조는 <Figure 1>과 같다.

Fig. 1.

Molecular networks of circadian rhythm via the suprachiasmatic nucleus in response to diurnal motion

상위 단계에서 CLOCK과 BMAL1 단백질이 결합하여 이합체(dimer)(CLOCK:BMAL1)를 형성하고, 형성된 이합체는 전사인자로서 PERs 및 CRYs 하위 유전자들의 프로모터(promoter) 구역에 존재하는 enhancer box 부위에 결합하여, 하위 유전자들의 전사를 활성화시킨다. PERs 및 CRYs는 전사-번역 과정을 통하여 단백질로 생성되며, 생성된 PERs 및 CRYs 단백질들은 세포질에서 다시 이합체를 이루어 시상하부-뇌하수체-부신축(hypothalamic-pituitary-adrenal axis; HPA axis)을 활성화시켜, 신체가 활동기를 갖게 한다. 활동기를 유발한 후 이들 이합체는 세포질에서 분해 되어 다시 다량체(polymer)화 되며 서서히 축적된다. 축적된 각각의 PERs 및 CRYs 단백질은 이후 비활동 시간대에 카제인 키나제(casein kinase I isoform epsilon; CK1ε/δ)와 결합하여, 다시 SCN의 핵 내부로 이동하여 CLOCK:BMAL1 이합체의 전사 활성을 억제하기 때문에, 자신들의 유전자 발현을 조절하는 음성 피드백 순환 고리(negative feedback loop)의 역할을 하게 된다(Gallego & Virshup, 2007; Kwon et al., 2006). 세포 내 PERs 및 CRYs 단백질의 농도가 일정 역치 이하로 감소하면, 다시 CLOCK:BAML1이 활성화됨으로써, PERs 및 CRYs단백질의 농도가 증가한다. 이러한 분자 조절 네트워크를 중추적 핵심 고리(central core loop, CCL)라고 한다(Son et al., 2017). 반면, CCL의 폭주 등에 대비하는 추가 분자 네트워크가 최근 보고된 바 있는데(Lee et al., 2016; Lee & Kim, 2013), CLOCK:BMAL1 이합체에 영향을 받는 하위 유전자 RORα 및 REV-ERBα 유전자들이 추가적인 CCL 조절인자로서의 역할을 하는 것으로 보인다. CCL을 통해 생성된 RORα 및 REV-ERBα 단백질은 BMAL1 유전자의 프로모터에 위치한 REV-ERB-response element (RORE)에 전사조절 인자로 작용해, BMAL1 유전자의 발현을 조절할 수 있다. RORα은 BMAL1 유전자 발현을 활성화시키고, REV-ERBα는 BMAL1 유전자 발현을 비활성화하는 것으로 알려져 있다. 이들 분자들의 네트워크를 보조(auxiliary) 고리 또는 CCL의 주기 및 진폭을 안전하게 보조하는 역할을 담당하기 때문에 안정화(stabilizing) 고리라고 부른다(Lee et al., 2016; Lee & Kim, 2013). 추가적으로, TTFL가 안정적으로 유지되고 필요에 따라 재설정이 되려면, 다양한 방식의 전사 후(post-transcription) 또는 번역 후(post-translation) 변형이 필요하다(St. John et al., 2014). 예를 들어, 세포질 내 PERs단백질은 CK1ε/δ에 의해서 인산화 되고, CRYs단백질은 AMP-activated protein kinase(AMPK)에 의해 인산화 되는데, 인산화된 결과물들은 Skp, Cullin, F-box containing complex (E3 Ubiquitin ligase complex)에 의해 유비퀴틴화(ubiquitination)를 통한 단백질 분해가 이루어짐으로써, 세포질 내에서 PERs와 CRYs 단백질의 일정 농도가 유지된다(Jordan & Lamia, 2013; Son et al., 2017; St. John et al., 2014). 이렇듯 복잡한 분자 조절 네트워크의 여러 과정 중 어느 하나가 오작동하게 되면, TTFL가 붕괴하게 되어 인체는 일주기 리듬을 잃게 될 수 있다. 예를 들어, CK1ε/δ의 돌연변이를 유발한 실험용 쥐에서, 세포질 내의 PERs가 정상적으로 조절되지 못하여 24시간 주기가 약 20시간으로 단축되었다는 연구결과가 있다(Schroder & Esser, 2013; Sen & Hoffmann, 2020).

일주기 리듬 오정렬과 건강

신체가 원활한 일주기 리듬을 갖기 위해서는 보통 하루 7~8시간의 적절한 양의 수면이 필요하며, 충분한 수면은 중추신경계의 항상성 유지, 에너지 저장, 체온 조절, 면역력 강화 등 최적의 신체 상태를 유지시키는데 필수적이다(Kajimoto et al., 2018). 그러나, 현대 사회의 특성상 야간근무, 밤 시간대의 스마트폰사용, TV시청 등 야간에 빛을 받는 행위가 증가하였고, 더불어 신체의 노화 등으로 인한 SCN의 기능 저하가 나타남으로써 결국 수면의 방해를 유발하는 것으로 알려지고 있다. 장기간에 걸친 CM은 콜티솔(cortisol)과 멜라토닌(melatonin)과 같은 호르몬들의 분비 리듬을 교란시킴으로써, 염증장애를 유발하고 기분장애 및 포도당 항상성에 부정적인 영향을 미친다(Leliavski et al., 2015). 결과로 다양한 암 종양의 성장 또는 신진대사 장애, 비만, 심혈관 질환뿐만 아니라 우울증과 같은 심리적 인지 기능 및 정신 건강 악화와 같은 신체 악영향의 원인이 된다(Son et al., 2017; Taniguchi et al., 2009). 노인의 경우 40~70%가 수면장애로 고통받는 것으로 알려져 있는데, 이에 대한 원인으로 SCN의 기능 저하가 대두되고 있다(Van Someren, 2000).

CM에 의한 질병의 발생은 CCG 발현 변화와 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다(Lamia et al., 2008; Son et al., 2017; Taniguchi et al., 2009; Lamia et al., 2008). 다양한 암 환자들에게서 정상인에 비해 PER1, PER2의 발현이 감소되었음이 보고되었다(Son et al., 2017). 최근 연구에서, BMAL1 유전자 발현이 억제된 실험용 쥐에서 PER2의 돌연변이가 발생하였고, 종양의 성장이 가속화되는 것이 관찰되었다(Taniguchi et al., 2009). 또한, 간에서 BMAL1 유전자 발현이 비활성화 된 실험용 쥐에서 활동기 동안의 자발적인 신체활동 및 음식 섭취 타이밍의 일주기 리듬이 상실되었고, 관절병 증세가 관찰된 바 있다(Lamia et al., 2008). 비슷하게, CLOCK 유전자의 돌연변이를 유발한 실험용 쥐에서 근육과 근섬유 능력이 30%정도 감소되었고(Schroder & Esser, 2013), 골격근 미토콘드리아 수가 16% 감소되었음이 발견되었다(Pastore & Hood, 2013).

2. 일주기 리듬의 오정렬에 따른 호르몬 분비 변화와 기분장애 및 염증장애

CM은 PER2 및 Clock 돌연변이와 같은 CCG의 비활성화를 유발하며, 이는 우울증 및 수면부족, 또는 과다수면을 초래하여 유병률 증가에 기여할 수 있는 것으로 알려지고 있다(Melhuish Beaupre et al., 2021). SCN에 의해 분비가 조절되는 호르몬 중 하나인 콜티솔은 일주기 리듬에 있어서 매우 중요한 역할을 하지만, CM으로 인해 SCN에서의 CCG 발현이 교란되게 되면 콜티솔의 분비가 변화함에 따라 염증 장애와 우울증과 같은 기분장애를 유발하는 원인이 되기도 한다(Leliavski et al., 2015). 우울장애 환자에게서 CM은 콜티솔의 분비 패턴을 변화시키고, 멜라토닌의 감소를 유발하는 것으로 관찰되었다(Albrecht, 2013). <Figure 2>는 하루 동안 나타나는 콜티졸과 멜라토닌의 일반적인 분비 패턴과 CM에 의한 이들 호르몬의 분비 패턴 변화를 예시로 도식화 한 그림이다.

Fig. 2.

Examples of alterations in cortisol and melatonin caused by circadian misalignmentnucleus in response to diurnal motion

사전 연구에서는 우울장애 환자가 콜티솔 분비를 담당하는 HPA Axis의 높은 활성도를 보였고, 이는 아드레날린 수용체의 저항성을 증가시켜 더 높은 수준의 글루코코르티코이드(glucocorticoid)를 유도하여 궁극적으로 부신 기능의 저하에 기여함으로써 호르몬 분비 기능에 장애를 유발하였다(Holsboer, 2000). 우울장애와 더불어 양극성 장애, 계절성 장애 환자에서도 HPA axis의 비정상적인 기능으로 인해 콜티솔과 멜라토닌의 분비 패턴이 일반적이지 않은 시간대에 최고치를 보였으며 결과적으로 수면장애가 관찰되었다(Melo et al., 2016; Walker et al., 2020). CM에 의해 교란된 수면 패턴이 장기화 된 경우, 글루코코르티코이드 리듬의 변화로 인해 뇌의 해마체에서 Brain-derived neurotrophic factor(BDNF)와 그 수용체인 tropomyosin receptor kinase B의 항우울제 약물의 작용을 억제하는 모습도 보였다(Leliavski et al., 2015). 또한 수면장애로 인한 글루코코르티코이드 리듬의 변형은 항우울제 치료의 중요한 요소로 알려진 세로토닌을 포함하여 모노아민(monoamine)계열의 노르에피네프린(norepinephrine), 도파민(dopamine)과 같은 신경 전달 물질의 효율을 억제하였다(Issa et al., 2010). 또한, CM에 의한 비정상적인 호르몬 분비 패턴은 우울증 뿐만 아니라 난독증과 자폐증과 같은 질병과도 밀접한 관련이 있는 것으로 보고되고 있다. 자폐증을 가진 아동의 경우 콜티솔의 일주기 리듬에 따라 나타나는 분비, 억제의 기능이 정상적인 아동에 비해 손실이 되었음이 발견되었고, 멜라토닌의 분비 변화 또한 관찰되었다(Tordjman et al., 2014). 난독증을 가진 소아의 경우에도 아침시간대의 콜티솔 분비 저하와 콜티솔과 멜라토닌의 분비기능이 손실된 것이 관찰됐다(Huang et al., 2020). 이외에도 염증 조절에 필수적인 역할을 하는 것으로 알려진 글루코코르티코이드의 일주기 리듬이 면역반응에 중요한 역할을 한다는 점이 발견되었다(Busillo & Cidlowski, 2013). 인터류킨 6(IL6), 종양 괴사 인자(TNF-α) 및 인터류킨 1 베타(IL-1β)와 같은 염증성 사이토카인(cytokine)은 HPA axis을 자극해 글루코코르티코이드의 분비를 활성화하고, 면역 반응을 억제함으로써 염증 작용으로 인한 조직의 손상을 줄여준다. 하지만, CM은 글루코코르티코이드의 비정상적 분비를 유발하여 염증성 사이토카인을 억제 시키지 못하도록 하기 때문에 염증 장애를 유발할 수 있다고 보고된 바 있다(Wick et al., 1993). 실제로 천식, 류마티스 관절염과 같은 만성 염증 상태 질병의 환자들은 아침시간대에 글루코코르티코이드의 분비 감소가 나타났고 그에 따른 증상의 악화가 관찰되었다(Cutolo, 2019).

음식 섭취와 일주기 리듬

금식(fasting)을 포함하여 음식 섭취의 타이밍은 일주기 리듬을 조절하는 강력한신호가 될 수 있다. 음식 섭취로 유도 되는 인슐린의 분비는 간 및 지방 조직과 같은 말초 조직에 CCG의 입력 인자로 작용하는 것으로 보고된 바 있다(Bae & Androulakis, 2017). 일반적으로 식후 혈당은 저녁식사(20:00)에 비해 아침식사(08:00)시 낮게 나타나는데, 그 원인 중 하나가 인슐린과 포도당 내성의 일주기 리듬 때문이다. 인슐린은 아침에 분비가 활발하게 이루어지 때문에 아침 식사 후 혈당 수치를 낮추는데 있어서 도움을 주는 반면, 저녁시간대의 인슐린(20:00) 분비는 상대적으로 활발하지 않아, 세포로의 포도당 흡수율이 감소하기 때문에 저녁식사 후 혈당이 아침식사 후에 비해 높게 나타난다(Leung et al., 2019). 포도당 내성 또한 일반적으로 아침 시간대에 상대적으로 높은 것으로 알려져 있어 아침식사 후 상대적인 혈당 감소에 기여한다(Cipolla-Neto et al., 2014). 건강한 성인을 기준으로 식후 혈당은 아침과 비교하여 저녁 식후 12% 정도 높았고, 낮과 밤이 바뀐 12시간의 주기 이동 생활을 하는 성인(예로, 밤 근무자)에게서 전반적으로 식후 혈당이 6% 증가되었으며, 인슐린은 13%, 유리지방산의 경우에는 15%가 높게 나타났다(Morris et al., 2015). 또한 CM과 관련하여 높은 인슐린 분비로 인한 고인슐린혈증이 유발되고, 궁극적으로 인슐린 저항성을 증가시켜 비만과 제2형당뇨를 유발할 수 있다(Parameswaran & Ray, 2022). 이를 개선하는 방안으로 TRF가 주목받고 있다.

최근 연구가 활발하게 진행되고 있는 TRF는 하루 동안 전체적인 식사 시간을 특정시간대로만 제한하여 음식 섭취를 하는 것으로, 활동기 시간대, 비활동기 시간대 또는 특정 시간대를 정하는 등 다양한 방법이 있다(Hutchison et al., 2019). 사전연구들에 따르면 활동기 시간대의 TRF는 말초 조직에 호르몬 및 CCG분비시기를 변경해 일주기 리듬을 재정렬할 수 있어, CM에 의해 유발되는 비만 및 고혈당 방지에 효과적일 수 있다는 점이 발견되었다(Abe et al., 2019; Wolff & Esser, 2012). 나아가, TRF는 신체 활동량에도 영향을 미칠 수 있음이 보고된 바 있다. 실험용 쥐를 활용한 연구 결과에 따르면, 음식 섭취 시간에 따라 당뇨 그룹과 정상 그룹 모두에서 운동 및 수면의 시간대가 변경되었고(Hara et al., 2001; Oishi et al., 2004), 또 다른 연구에서는 음식 섭취 시간에 따라 쥐의 자발적인 운동 패턴이 변하였음이 보고되었다. 이 연구에서 빛을 차단된 환경에서 쥐를 관찰한 결과, 음식 제공 시간에 따라 식사 2~4시간 전에 자발적 운동이 증가함을 발견함으로써, TRF가 일주기 리듬을 조정하여 CM을 개선할 수 있다는 가설을 확인하였다(Okauchi et al., 2019). 일반적인 활동 및 수면 패턴을 지닌 건강한 대상자에게서도 TRF(08:00, 11:00, 16:00)는 활동기 시작 단계에서 콜티솔의 분비량을 증가시켜주었고, 반대로 비활동기 단계인 저녁 시간대에 콜티솔의 분비량을 감소시킴이 보고되어(Jamshed et al., 2019), 콜티솔의 일주기 리듬을 보다 안정적으로 강화시킬 수 있음을 시사하였다. 이러한 TRF 습관은 수면시간에도 영향을 미칠 수 있는 것으로 밝혀지고 있다. 음식섭취를 통해 분비되는 인슐린은 말초조직에서 일시적인 PER2의 발현을 유도했고, 이는 주기를 앞당기게 되어 빠른 비활성기를 유도함으로써 수면시간을 결과적으로 증가시켜 수면의 질 향상에 기여할 수 있다고 보고되었다(Crosby et al., 2019). 일반적인 활동 및 수면 패턴을 지닌 건강한 대상자에게서 활동기 시간대에 국한되는 10시간의 TRF는 수면 지속시간을 증가시켰으며, 설문을 통한 조사결과 수면의 만족도가 향상된 바 있다(Wilkinson et al., 2020). 반대로 비활동기 시간대의 음식(야식)을 섭취한 실험용 쥐들에게서 활동의 시작단계와 더불어 체온증가와 활동주기가 길어지고 수면의 타이밍이 지연되어 결과적으로 CM을 유발함으로써 대사질환 및 비만에 노출될 가능성을 높였다(Yoon et al., 2012). <Figure 3>은 TRF에 따른 인슐린 분비 패턴의 변화를 예시로 도식화한 그림이다.

Fig. 3.

An example of insulin alterations in responses to eating time

고지방식이 및 고당식이와 같은 식습관은 비만 및 과체중을 유발하고 간, 신장, 지방 조직, 췌장과 같은 말초 조직에서 CCG와 이를 조절하는 유전자들의 분비를 감소시켜, 포도당 및 지질 대사 장애를 유발하는 것으로 알려져 있다(Honma et al., 2016; Kohsaka et al., 2007). 이러한 비만과 식습관은 자손에게도 영향을 미칠 수 있음이 동물 연구들을 통해 제시되고 있다. 고지방-고당 식이 섭취를 통해 발생한 비만한 어미쥐로부터 출산한 쥐에서 CCG의 발현 감소가 나타났으며 심장과 간에서 비정상적인 포도당 대사가 유발되었고, 궁극적으로 신진대사 장애와 비알코올성 지방간 질환의 위험이 증가하였다고 발표되었다(Borengasser et al., 2014; Mouralidarane et al., 2015; Wang et al., 2015). 반면 활동기 시간대에만 국한되는 TRF는 고지방 또는 고당 식이를 통해 나타나는 지방축적과 트라이글리세라이드(Triglyceride)의 축적을 감소시켰으며, 이는 비만 및 CCG의 변형으로부터 보호하는 역할을 할 수 있었다(Chaix et al., 2014). 이처럼 TRF는 SCN과는 독립적으로 말초 조직에서의 CCG발현 변화를 유발함으로써 CM을 개선시킬 수 있고(Kajimoto et al., 2018), 그로 인해 나타나는 신진대사에 대한 영양소의 불균형을 개선할 수 있음이 보고되고 있다(Antoni et al., 2017; Tal-Krivisky et al., 2015). 이러한 TRF의 개선 효과의 요인 중 하나는 상대적으로 긴 공복(fasting) 시간 때문이라고 할 수 있는데, 공복은 인슐린과 인슐린 성장 인자를 하향 조절함으로써, 글루카곤과 같은 내분비 호르몬을 조절하여 CM에 의해 유발되는 고혈당을 낮춰 줄 수 있기 때문이다(Jamshed et al., 2019). 최근 연구에 따르면, 활동기 시간대 TRF(08:00~17:00)를 실천한 당뇨 전 단계(prediabetes) 성인 남자 그룹에서 식후 혈당이 최대 36% 감소하였고, 인슐린 민감도 및 췌장의 β세포 기능이 회복되었음이 보고되었다(Hutchison et al., 2019). 비만한 성인의 하루 8시간 TRF는 일일 섭취 칼로리를 300칼로리 단축시켰고, 체지방 체중 등과 혈압을 감소시키는데 기여했다는 연구보고도 있어(Gabel et al., 2018), TRF는 혈당 조절 외에도 섭취 칼로리를 줄여 비만 예방에 도움이 될 수 있음이 제시된 바 있다. 또한 TRF는 비만을 통해 유발된 근육 대사 기능 및 지질 상태를 개선할 수 있는데, 비만 초파리에서 TRF가 지방축적으로 인한 미토콘드리아의 기능 장애를 개선하였고, 정상 지질 상태로 회복하고 근육 기능을 회복할 수 있다는 것이 보고된 바 있다(Villanueva et al., 2019). 또한 실험용 쥐를 활용한 사전 연구에서 TRF는 근육과 간에서 단백질 합성 지표라 할 수 있는 리보솜 단백질S6의 발현을 증가하였음을 발견함으로써 TRF가 근육 기능 또한 개선할 수 있음을 나타냈다(Chaix et al., 2014). 이처럼 활동기 시간대의 TRF는 유익한 효과를 발휘하지만, 수면시간대의 식이섭취는 TRF와 관련없이 신체에 악영향을 미치기도 한다. 선행연구에서, 비활동기(수면단계)의 식이섭취는 쥐의 간에서 CCG의 리듬을 변형시켰고, 분비 패턴을 약화시켰으며, 근육내 근위축을 유발하는 유비퀴틴 유전자 MAFbx(muscle atrophy F-box), MURF1(muscle ring finger-1) 및 Atrogin-1와 자가포식 유전자 Lc3b, Bnip3 및 GABARAPL 등의 유전자 발현을 활성화시켜 궁극적으로 근위축 유발에 기여할 수 있음이 발견되었다(Abe et al., 2019). 하지만, 현재까지의 일주기 리듬과 CM에서의 TRF 효과는 주로 동물연구로 진행되어 왔으며, 인체를 대상으로 한 연구는 매우 미흡한 실정이다(Kajimoto et al., 2018).

규칙적인 신체활동과 일주기 리듬

심혈관 질환으로 의한 사망은 아침시간대에 다소 높은 것으로 알려져 있다(Scheer et al., 2010). 나아가, CM은 하루 평균 혈압을 전반적으로 높일 수 있기 때문에, 심혈관 질환 유병률 및 질환에 의한 사망률을 증가와 밀접하게 관련되어 있다(Morris et al., 2017). 많은 선행 연구에서 밝혀졌듯이 심혈관 질환을 예방하거나 개선하는 가장 대표적인 비약물적 방법은 RPA이다. RPA는 심혈관 질환뿐 아니라 대사 질환을 포함하는 다양한 질병의 예방 및 완화 효과가 있다고 잘 알려져 있다(Lee, 2016). 최근에는 운동방법(운동 유형, 강도, 빈도 등)외에도 하루 중 어떤 시간대에 운동을 하는지에 따라 운동의 효과가 차이가 나타난다는 연구들이 많은 주목을 받고 있다. 운동 후 단시간 동안 나타나는 혈압 강하 효과(post-exercise hypotension, PEH)에 관한 한 연구에서(de Brito et al., 2015), 오전시간대 운동(07:00~11:30)과 늦은 오후~저녁시간대 운동(17:00~21:00) 모두 PEH를 유발하였지만, 오전 운동이 보다 큰 PEH를 유발하였다고 보고되었다. 이는 혈압 감소를 주 목적으로 실시하는 운동의 경우 오전 시간대가 더 효과적일 수 있다는 점을 시사한다. 그러나, 혈압은 일반적으로 아침시간대 보다 저녁시간대에 낮기 때문에, 운동시에 안전을 고려해야하는 심혈관 환자나 노약자, 임산부 등은 오전시간대 보다는(혈압강하효과는 다소 떨어질 수 있지만) 혈압이 낮은 오후~저녁시간대에 운동을 실시하는 것이 운동 중 급사(Sudden deaths)를 예방하는데 도움이 될 수 있다. 반면 제2형 당뇨환자를 대상으로 한 연구에서는 오전운동보다 오후운동이 혈당 조절에 더 큰 효과를 유도한다고 보고되었다(Heden & Kanaley, 2019). 이는 일반적인 혈당의 일주기 리듬의 경우, 저녁시간대에 식후 혈당 조절능력이 감소하고 인슐린 감수성이 악화되는 현상을 보이기 때문에, 더 취약한 저녁시간대 운동이 보다 효과적일 수 있다는 점을 시사한다. 이는 GLUT4의 변화와도 관련 지을 수 있다. 일회성 운동 후 GLUT4의 활성화는 약 24시간 동안 지속될 수 있기 때문에(Mancilla et al., 2020), 오전~낮 시간대의 운동 보다는 저녁시간대의 운동으로 혈당 조절 기능이 가장 취약한 야간시간대에 GLUT4의 활성화를 연장해 주는 것이 더 효과적일 수 있다는 것이다. 최근 연구에서는 또한 근력과 지구력 훈련을 병행하였을 경우, 오전 운동보다는 저녁 운동이 더 많은 근육량의 증가를 보이는 것으로 나타났다(Küüsmaa et al., 2016). 이는 잠재적으로 근육량이 혈당의 가장 큰 흡수원이라는 점을 감안할 때, 저녁 운동이 혈당 조절에 더 효과적이라는 점을 다시 한번 강조한다. 또한 운동은 우울증을 개선하는 것으로 알려져 있다. 장기간(1년 이상)의 우울증 환자를 대상으로 진행한 연구에서 규칙적인 운동은 우울증과 불안한 감정을 감소시켰으며 수면시간과 수면의 효율을 올려 주고, 우울증 환자가 가지고 있는 일주기 수면-각성 리듬의 불규칙성을 개선 하는데 도움을 주었다(Difrancesco et al., 2019). 또한 노인의 경우 노화로 SCN의 기능이 저하되는 것으로 보고되고 있는데, 규칙적인 운동이 노화로 인한 SCN기능저하로 유발될 수 있는 CM을 예방하는 데 도움이 될 수 있다고 제시된 바 있다(Van Someren et al., 1997).

1. 운동에 의한 수면-각성 주기 조절을 통한 일주기 오정렬의 개선

일주기 리듬은 수면 시간 및 타이밍과 밀접한 관련이 있으며, 규칙적이고 충분한 수면은 신체의 항상성 유지에 도움을 줌으로써 결과적으로 운동시 부상의 위험을 줄여주고 더 나아가 근육재생 및 복구에 중요한 역할을 할 수 있다(Chennaoui et al., 2021). 또한, 운동은 수면부족이나 노화 등으로 인해 유발되는 CM의 효과를 다소 약화시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 운동은 Zeitgeber로서의 역할을 하기 때문에, 이를 통한 CCG 발현 변화의 개선은 콜티솔, 멜라토닌, 체온의 변화의 일주기 리듬을 강화해 줄 수 있고 CM에 대한 치료 효과를 나타낼 수 있다(Lewis et al., 2018; Tal-Krivisky et al., 2015; Youngstedt et al., 2019). 18~40세 건강한 성인 남성을 대상으로 진행한 연구에서 수면시간을 8시간에서 4시간으로 8일간 제한한 결과 미토콘드리아의 기능저하를 유발하였고 포도당 내성이 감소하였지만, 수면을 제한하였음에도 에르고미터를 활용한 고강도 인터벌 운동(10회×60초×3세트)을 마지막 3일간 오전(10:00)에 실시한 대상자들에게서는 수면시간 부족에 의한 이러한 부정적인 현상이 감소되거나 예방되었음이 관찰된 바 있다(Saner et al., 2021). 나아가 운동이 수면시간의 부족으로 인한 미토콘드리아의 기능, 인슐린 감수성 감소, 포도당 내성 및 근형질 단백질 감소를 완화 시켜줄 수 있음이 조사된 바 있다(Morrison et al., 2022; Saner et al., 2018). 또한 실험용 쥐를 활용한 연구에서 운동이 노화로 인한 SCN의 기능저하를 예방할 수 있음이 보고되었다(Panagiotou et al., 2021). 활동기 시간대의 운동은 빛 노출을 통한 자극과 비슷하게 CCG의 분비 변화를 유발하였으며(Hower et al., 2018; Kiessling et al., 2010), 이는 결과적으로 야간시간대에 멜라토닌의 분비시기를 앞당겼고, 이로 인해 보다 빠른 수면을 유도함으로써 궁극적으로 수면 시간이 늘어났음이 보고된 바 있다. 한 연구에서는 빛이 없는 환경에서 수면-각성 일정을 하루에 20분씩 14일간 앞당긴 일반 성인에게서 활동기 시간대의 운동여부에 따른 차이를 살펴본 바가 있다. 운동(중강도, 하루당 오전 오후 각 1회)을 한 그룹에서는 체온과 멜라토닌의 분비 리듬이 약 1.6시간 단축된 반면, 그렇지 않은 집단에서는 약 0.8시간 지연되었음이 보고되었다(Miyazaki et al., 2001). 이렇듯 빛에 대한 노출이 부재한 상황에서 운동에 의해 유발되는 멜라토닌 주기의 단축은 풍족한 수면시간을 유도할 수 있어 궁극적으로 수면의 질이 향상이 되고 중추신경계의 항상성 유지에 도움을 줄 수 있다.

활동기 시간대 운동과는 반대로 야간에 실시하는 운동은 일주기 리듬의 주기를 연장 및 지연시킬 수 있다. 야간운동은 운동시에 분비되는 콜티솔의 교감신경계 활성화로 인하여 멜라토닌의 분비를 억제함으로써 주기를 지연시켰고, 이러한 현상은 밝은 조명하에 운동을 실행하였을 더 큰 지연 효과가 나타났다(Baehr et al., 2003). 한 연구에서는 적당한 조명(300Lux) 하 야간운동이 멜라토닌 분비의 시간을(55분±38)만큼 지연시켰고(Richardson et al., 2017), 또 다른 연구에서는 적당한 조명하 야간운동이 약 47분(±21.6) 정도 주기를 지연시킨 반면, 밝은 조명(5000Lux) 하 운동이 더 큰 주기 지연(56.6±15.2분)을 유발한 바 있다(Youngstedt et al., 2016). 이러한 주기의 지연은 수면부족 현상을 초래할 수 있어 (특히 밝은 조명하)은 지양되어야 하나, 반면 엘리트 선수들 같이 잦은 해외 방문으로 인한 시차 적응이 필요한 사람의 경우 야간 운동을 통하여 원활한 시차 적응을 유도할 수도 있다(Ho et al., 2005). <Figure 4>는 아침 또는 저녁시간대에 실시하는 운동에 따른 코티졸과 멜라토닌의 변화를 예시로 도식화 한 그림이다.

Fig. 4.

Examples of cortisol and melatonin changes in response to morning (06:00) or evening exercise (20:00)

운동을 통한 일주기 리듬 조절의 메커니즘으로 실험용 쥐 연구를 통해 몇 가지 제안된 바 있다. 운동은 일시적으로 PER2의 분비를 발현시키며 PER2는 단백질 CRYs와 결합하여 CRYs를 SCN내로 운반시켜주어 궁극적으로 CLOCK-BMAL1을 억제함으로써 일주기를 앞당길 수 있었다(Bruns et al., 2020). 또한 운동은 AMPK 및 HIF-1 α(Hypoxia-inducible factor 1-alpha)의 발현에도 영향을 주는 것으로 알려져 있는데(Wolff & Esser, 2019), AMPK는 CRYs, PERs 등 CCG의 분해 및 발현을 유도하였으며(Um et al., 2011), HIF-1α는 운동 시 BMAL1과 함께 발현되어 PER2의 활성화를 유도하였다(Peek et al., 2017). 또한, CRY1는 광 수용체로써 인체가 활동기에 이르렀을 때 분비되어 HIF-1α 발현을 억제하기도 한다. 메커니즘이 밝혀지지는 않았지만, HIF-1α는 PER2의 발현을 유도해 일주기를 단축할 수 있기 때문에 활성인자인 CRY1이 인체의 활동기를 오래 유지하기 위해 HIF-1α억제하는 것으로 제안된 바 있다(Dimova et al., 2019). 하지만 이러한 운동에 의해 유발되는 CCG의 변화를 통한 CM의 개선은 다소 장기간이 필요하기 때문에 일회성 운동은 CM을 개선시키기에는 부족할 수 있다. 예를 들어, 선행 연구에서 일회성 운동은 근육(슬개건)에서 CCG의 발현변화를 유발하기에는 충분하지 않았다(Yeung et al., 2019). 이에 저자들은 일회성 운동에 의해 일주기의 지연/단축이 나타나는 이유는 콜티솔과 멜라토닌과 같은 호르몬 분비의 변화와 체온이나 혈당과 같은 생리적 요인에 변화에 의해 나타나는 일시적인 변화라고 제안하였다. 운동의 강도, 시간대에 따라서 일주기 리듬의 주기 변화에 대한 분자학적 메커니즘은 아직 충분히 이해되지 않았고, 현재 진행중인 연구들이 이를 밝혀내기 위해 지속적으로 노력중이다.