[retraction] 중년 남성에 있어서 QTc interval과 국소 지방량 및 최대산소 섭취량과의 관련성
[retraction] Relationships Between QTc Interval and V ˙
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Abstract
이 연구의 목적은 중년 비만남성을 대상으로 QTc interval에 따른 신체조성, 혈액성분, 최대산소 섭취량(maximal oxygen consumption,
Trans Abstract
The purpose of this study was to examine the relationship between QTc interval and maximal oxygen consumption(
서 론
심혈관 사망률을 예측하는데 있어서 비침습적으로 위험 인자를 평가하는 방법 중 심박동 교정 QT(heart rate-corrected QT, 이하 QTc)가 광범위하게 이용되고 있다(Schwartz, 2001). 심전도 상에 나타나는 QT interval은 재분극의 완료에서 심실분극의 시작까지의 시간으로 QT interval 연장은 심실세동 및 심장돌연사를 촉발하는 심실성 부정맥과 관련되어 있다(Yap & Camm, 2003). QTc는 일반적으로 QT interval에 표준적인 임상적 보정 값으로, Bazett's 공식을 이용하여 산출한다(Bazett, 1920; Bazett's formula is as follows).
Q파와 T파의 거리를 RR간격을 이용해서 산출한 것으로 RR은 하나의 QRS 복합체 시작에서 다음 QRS 복합체로 부터의 간격을 의미한다.
대규모 인구집단을 바탕으로 실시한 역학연구에서 연장된 QTc interval과 사망률 사이에 관련성을 평가하였으나 QTc interval 연장과 전체 또는 심혈관계 사망률 사이에 일치된 연관성을 발견하지 못했다(Montanez et al., 2004). 그러나 연장된 QTc interval의 임상적 의의에 살펴보면, 대사증후군(metabolic syndrome)을 가진 환자들은 유의하게 높은 QTc 수준을 가지고 있으며(Soydinc et al., 2006), 통상적으로 QTc의 연장은 심근경색과 뇌졸중, 당뇨병, 심부전을 경험한 환자들의 심장사망을 예측하는데 사용되어 왔다(Nakanishi et al., 2004; Wong et al., 2005; Rana et al., 2005; SoRelle et al., 2003).
최근 유럽 9개국으로부터 약 36만 명을 대상으로 연구한 결과 비만과 복부지방과다증(abdominal adiposity)은 사망의 위험과 관련되어 있으며, 체질량 지수(body mass index, 이하 BMI)와 함께 허리둘레 또는 허리-엉덩이 비(waist-hip ratio)는 사망률 위험 평가에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다(Pischon et al., 2008). 진행 중인 심부전이 심근증(cardiomyopathy)을 가진 비만 환자의 주된 사망원인이나, 외견상 건강한 비만 환자이더라도 심장돌연사의 위험이 증가된다는 보고가 있다(Poirier et al., 2006). QTc interval과 BMI 사이에는 정적 상관을 가지는 것으로 알려져 있으며, 심지어 명백히 건강한 인구집단에서도 QTc 연장은 사망률 증가를 예측할 수 있다(el-Gamal et al., 1995; Mshui et al., 1999). 그러나 QTc와 비만에 관한 연구들의 대부분은, 심각한 비만에 의한 결과들을 제시하고 있으며 잠재적인 위험요소에 대한 평가는 아직 부족한 실정이다.
최대산소 섭취량(maximal oxygen consumption, 이하
앞서 기술한 바와 같이 연장된 QTc는 심혈관 사망률 뿐 만 아니라 전체 사망률과 관련한다. QTc Interval 수준과 심장돌연사의 위험에 관련성을 조사한 연구에 의하면 QTc Interval 440 ms를 분별점으로 심장돌연사의 위험이 증가된다는 보고가 있다(Straus et al., 2006). 하지만 이러한 분별치가 어떠한 임상적 변인들과 관련성을 가지는 지에 대한 보고는 미흡한 실정이다. 또한 심혈관 사망률에 관계된 QTc Interval 수준에 따른 신체조성 및 혈역학적 변인, 혈액성분 차이에 대한 직접적인 정보는 거의 보고된 바가 없으며, 심혈관체력을 나타내는
따라서 이 연구는 비만 남성을 대상으로 첫째, ‘QTc interval versus fat’에 대한 구체적인 접근법으로 컴퓨터단층촬영(computerized tomography, 이하 CT)과 이중에너지방사선흡수계측법(dual-energy X-ray absorption, 이하 DEXA)을 이용하여 국소적 지방량 및 복부지방에 대한 관련성을 살펴보고, 또한 QTc interval과 심혈관 위험 인자인
연구방법
연구 대상
이 연구의 연구대상은 T시에 거주하는 사람을 대상으로 포스트 및 전화상담을 통해 BMI 28 kg/m2 이상의 비만 남성 30명을 모집하였다. 운동검사를 위해 정형 외과적 문제 및 심장질환 또는 대사적 질환이 있는 사람은 연구대상자에서 제외하였다.
집단 분류 기준
Straus 등 연구보고에서 440~470 ms에 다양한 임계값을 사용하여 분석한 결과, 성과 연령을 보정하였음에도 불구하고 440 ms의 분별점에서 심장돌연사의 위험이 증가(Straus et al., 2006), 또한 Rotterdam Study(1999)에서 QTc 연장(＞ 440 ms)이 총 사망률 및 심혈관 사망률의 증가된 위험과 관련한다고 보고했다(de Bruyne MC et al., 1999). 그러므로 상기 보고된 QTc interval의 기준에 따라 21명의 참가자 가운데 440 ms 이상의 QTc interval 값을 가진 10명을 비정상집단으로 분류하였다.
이에 반해, 정상집단의 경우, 최근 European regulatory guideline에서 제시한 QTc 연장(prolongation)에 관한 성-특정 범주(gender-specific categories)에서 제시한 남성 정상치(≤ 430 ms) 기준에 해당되는 11명으로 분석하였다.
두 집단 간에 연령과 BMI는 유의한 차이가 없었다. 이 연구 설계에서 QTc interval의 정상영역과 비정상영역의 직접적인 비교를 위해 QTc interval 경계라인( ＞ 430 ms, ＜ 440 ms)에 해당하는 9명을 제외하였다.
측정 항목 및 방법
신체계측
신체계측은 최소한 10시간의 공복상태에서 측정하였다. 신장은 0.1 cm까지 측정할 수 있는 디지털 기기(TBF-215; Tanita, Tokyo, Japan)를 사용하여 측정하였고, 몸무게는 0.01 kg까지 측정할 수 있는 체중계(TBF-215; Tanita, Tokyo, Japan)를 이용하여 속옷착용의 맨발상태에서 측정하였다. BMI는 몸무게(kg)에 신장(m)을 제곱한 값으로 나누었다. 허리둘레는 참가자의 배꼽위치에서 측정하였다. 두 번 연속으로 측정한 후 평균값을 측정값으로 채택하였다.
심전도 검사
심박수 및 심전도 파형은 의자에 앉은 상태로 최소한 15분 안정 후 심전도(electrocardiogram, ECG) 모니터(Dynascope; Fukudadenshi, Tokyo, Japan)를 이용하여 기록하였다. 기록지의 종이 테이프 속도는 초당 25 mm로 측정하였다. 심전도 QT 간격은 Q wave가 시작하는 시점과 T wave가 끝나는 지점으로 수동계측기를 이용하여 측정하였다. R-R간격과 QT간격을 이용하여 Bazzets’s 공식을 이용하여 QTc 간격을 산출하였다. 심전도 상 동방결절에서 기인한 P, QRS complex, T 순으로 규칙적인 RR간격이 유지되는 것 외 불규칙한 심장리듬은 측정에서 제외하였다. 추가적으로 안정 시 평균 심박수(mean heart rate)를 ECG 모니터를 이용하여 측정하였다.
혈압
혈압은 최소 8시간 이상 금식 후 물 이외에 알코올 및 카페인 등이 함유된 음료의 섭취를 제한하고 실험실에서 20분간 안정 후 수은 혈압계(mercury manometer, SANKEI, Japan)를 이용하여 측정하였다. 등받이 각도를 45°로 조절한 베드에 앉은 후 3분 간격으로 피험자의 심장 높이의 상완부위를 두 번 측정하였으며 측정치에 평균을 이용하여 수축기혈압(systolic blood pressure, 이하 SBP), 확장기혈압(diastolic blood pressure, 이하 DBP)을 산출하였다.
최대 유산소 능력
참가자들의 개인
혈액분석
모든 혈액측정은 최소한 12시간의 전일 공복(overnight fasting)후 상완 정맥혈에서 채혈하였다. 혈액은 트롬빈과 헤파린 중화제가 포함된 8 mL의 튜브(Venoject Ⅱ, TERUMO, Japan)에 채취하여 즉시 4℃에서 10분간 3000 rpm에서 원심 분리하였다. 혈중지질 관련 변인인 중성지방(triglyceride, TG), 총 콜레스테롤(total cholesterol, TC) 그리고 고밀도지단백 콜레스테롤(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)은 효소법(enzymatic assay; Wako Pure Chemicals. Ltd, Japan)를 이용하여 분석하였다. 저밀도지 단백 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)은 Friedewald’s formula(Friedewald et al., 1972)에 따라 산출하였다. 혈장 유리지방산(free fatty acids)는 비색법(colorimetric method)에 의해 분석하였고, 인슐린저항성 관련 변인인 공복 수 혈당은 효소법을 이용하여 분석하였다. 혈장 인슐린은 방사선 동위원소법(radioimmunoassay)를 통해 분석하였다. 인슐린 저항성의 대용지수 HOMA-IR은 fasting plasma glucose과 insulin농도로 인슐린저항성을 평가하며 대규모 역학연구와 임상실험에서 일반적으로 사용된다(Matthews et al., 1985). HOMA-IR은 아래와 같은 공식을 사용하여 산출하였다.
에너지 방사선 흡수 계측법(DEXA) 및 컴퓨터 단층촬영(CT)
신체조성 중 지방량, 제지방량, bone-free mass를 측정하기 위해 Lunar(software version 1.3Z, DPX-L; Lunar, Madison, Wi)를 사용하여 측정하였다. 연조직(인체의 뼈, 근육 등을 제외한 조직)의 픽셀은 40-50 keV(저 에너지)에서 80-100 keV(고 에너지)를 이용하여 질량 감쇠 계수(mass attenuation coefficient)의 비율을 계산하는데 사용되었다. 참가자는 팔과 다리를 편안하게 뻗어 누운 자세로 15분간 7 μSv 미만의 방사능 수치를 이용한 X-ray를 측정하였다. 모든 측정은 동일한 실험자에 의해 측정되었으며 제조사의 규정에 따라서 실시하였다.
두 번째 측정 세션에서는 내장지방과 피하지방을 110 kVP와 50 MmA을 기준으로 CT(SOMATOM AR.V; Siemans, Germany)를 사용하여 측정하였다. 배꼽 (4번과 5번 척추사이)을 중심으로 하여 5초의 스캔시간이 요구되는 5 mm 스캔은 피험자의 팔을 머리 위로 한 채 supine자세로 측정되었다. 사진은 광학밀도에 의해 뼈, 근육, 지방으로 분리되어 디지털화되었다. 스캔된 피하지방과 내장지방은 전용 소프트웨어(Fat Scan; N2 system, Osaka, Japan)를 사용하여 산출하였다. 측정 세션은 대략 1 ~ 2일 정도 소요되었으며 피험자의 스케쥴과 CT의 사용유무를 고려하여 실시되었다.
자료 처리방법
이 연구 내 모든 자료는 SPSS 21.0 version 프로그램을 이용하여 기술통계치를 산출하였다. 집단 간 각 측정변인(신체계측, 혈압, 심폐체력, 혈중지질, 당대사 등)의 차이는 독립 t-검증(independent t-test)으로 분석하였으며, CT 및 DEXA를 이용하여 측정한 체지방분포,
연구 결과
대상들의 임상적 특징
전체 연구 대상자는 BMI 28 kg/m2이상의 비만 남성 총 21명으로, 심장돌연사의 위험성을 야기할 수 있는 비정상적인 QTc interval(≥ 440 ms)을 가진 Abnormal group 10명(age 55.3 ± 2.72 yrs, mean ± SE)과 이와 연령 및 체질량지수가 유사한 정상적인 QTc interval(≤ 430 ms)을 가진 Normal group 11명(age 50.82 ± 2.04 yrs, mean ± SE)으로 이들의 임상적 특징은 <표 1>과 같다.
QTc 간격에 따른 실험 참가자의 대상적 특징
QTc interval에 따른 두 집단 간 차이
두 집단은 연령과 BMI에 통계적인 차이가 없음에도 불구하고 혈압측정 결과 SBP에서 유의한 차이가 나타났다(p<.05). 심폐체력에서는 최대산소 섭취량이 Abnormal group에 비해 Normal group에서 높게 나타났다(p<.05). 혈중지질 측정 결과, 집단 간 모든 항목(TC, TG, HDL-C, LDL-C, FFA)에서 통계적인 차이가 나타나지 않았다. 그러나 당 대사 측정 결과 공복 시 혈당치에 집단 간 유의한 차가 없음에도 불구하고, 생체 혈당 강하와 관련된 인슐린 수준이 Abnormal group에서 유의하게 높게 나타났으며(p<.05), 인슐린 저항성 대용지수인 HOMA-IR에서도 두 집단 간 유의한 차이가 나타났다(p<.05). 또한 DEXA 측정 결과, 다리 부위 지방률이 Normal group에 비해 Abnormal group에서 높게(p<.05) 나타났다(표 1).
QTc interval과 BMI, 혈압, 혈중지질, 당대사, 그리고 지방면적 및 국소 지방률 간 상관분석
전체 집단에 대한 상관분석 결과 BMI(r=.540, p=.011), SBP(r=.473, p=.030), 유리지방산(r=.484, p=.026), 총 지방면적(r=.497, p=.022)과 QTc interval 사이에 유의한 관련성을 보이는 것으로 나타났다. 단순상관분석에서 DBP(p=.226)와 평균 심박수(p=.209)는 QTc interval과 관련성이 없었고, 유리지방산을 제외한 다른 혈중 지질(TC, p=.312; TG, p=.447; HDL-C, p=.863; LDL-C, p=.770) 역시 QTc interval과 유의한 관련성이 없었다. 또한 공복 시 혈당(p=.392), 인슐린(p=.128), HOMA-IR (p=.111)과 같은 당대사 요인들과 QTc interval 사이에서도 유의한 상관이 나타나지 않았으며, 팔 지방률(p=.094)과 체간부 지방률(p=.144)에서도 QTc interval과 관련성이 없었다(표 2).
QTc 간격과 혈압, 당, 혈중 지질 및 신체조성과의 상관
QTc interval과 V ˙
전체 집단에 QTc interval과
QTc 간격과 V ˙
QTc 간격과 V ˙
QTc interval과 국소지방면적 간 상관분석
전체 집단의 QTc interval과 CT를 이용하여 측정한 복부지방면적(r=.520, p=.014) 사이에는 유의한 상관이 나타났다. 그러나 QTc interval과 피하지방면적(p=.338)은 관련성이 없었다(그림 3).
QTc 간격과 복부지방(내장지방과 피하지방)면적의 단순상관(Pearson's correlation)
논 의
이 연구는 비만남성을 대상으로 심장돌연사의 위험이 증가하는 비정상적인 QTc interval(≥ 440 ms) 집단(n=10)과 BMI, 연령이 유사한 정상적인 QTc interval(≤ 430 ms) 집단(n=11)간 신체조성, 혈액성분, 심폐체력, 국소 지방량 등 측정변인들을 비교분석하고, 전체 집단에서 QTc interval과 측정된 변인들 사이에 관련성을 평가하기 위해 수행하였다. <표 1>에서 제시된 바와 같이 두 집단 간 연령 및 BMI에 차이가 없음에도 불구하고 혈압측정 결과 SBP에서 유의한 차이가 나타났으며 상관분석 결과 QTc interval과 SBP 사이에 관련성이 확인되었다. 이것은 남녀 6,134명을 대상으로 연장된 QTc interval에 따라(Classification of QTc prolongation: normal men ≤ 430 ms; women ≤ 450 ms; borderline men 431~450 ms; women 451~470 ms; abnormal men ≥ 451 ms; women ≥ 471 ms) BMI에 유의한 차이가 없음에도 불구하고 수축기 혈압이 정상집단과 경계(borderline) 그리고 비정상 집단 사이에 유의한 차이를 발견한 선행 연구 결과(Straus et al., 2006)와 일치한다. 공복 시 혈당과 인슐린 수치는 당뇨병이 없는 집단에서도 QTc 연장과의 관련성을 가진다(Dekker et al., 1996; Lefrandt et al., 2000). 최근 제2형 당뇨병 환자 104명을 대상으로 연구한 Timar 등의 보고에 의하면 정상적인 HOMA-IR 집단에서 QTc interval 연장은 34.6%였고, 남녀 간에 성 차이는 나타나지 않았다. 인슐린 저항성을 가진 집단은 정상적인 HOMA-IR 집단에 비해 QTc interval이 64.3 ms 높았으며 두 집단 간 통계적인 차이가 나타났다. 인슐린 저항성 집단(mean QTc = 419.8 ms)은 QTc 연장이 39.1%였고, 반면 정상 HOMA-IR 집단(mean QTc = 355.5 ms)은 QTc interval이 440 ms을 넘지 않았다. 게다가 QTc interval은 HOMA-IR과 강한 정적 상관을 나타내었다(Timar et al., 2013). 또한 비당뇨병 성인의 인슐린 저항성과 QTc interval의 관련성에 관한 국내연구에 의하면 정상혈당의 성인 여성에서 인슐린저항성은 QTc interval 연장과 관련하는 것으로 보고하였다(신헌섭 등, 2003). 이 연구에서도, 당 대사 측정변인을 분석한 결과 집단 간 공복 시 혈당은 통계적인 차이가 없었으나, 인슐린과 HOMA-IR에서 유의한 차이가 나타났으며 이는 당뇨병 유무에 관계없이 QTc interval과 당 대사 사이에 관련성이 있음을 시사한다. 김남익 등(2005)은 중년 남성에서 3년 간 주당 3일 이상, 일일 30 ~ 60분의 규칙적인 신체활동프로그램을 실시한 운동집단과 통제집단을 비교했다. 연구결과 통제집단은 체지방률이 증가한 반면 운동 집단에서는 점차 감소되었고, QTc interval의 경우 시간의 경과에 따라 통제집단은 지연(연장)되는 양상을 보인 반면 운동 집단에서는 점차 회복되는 경향이 나타났으며, 최종 측정 결과에서 집단 간 체지방율과 QTc interval에서 유의한 차이가 나타났음을 보고하였다(김남익과 오윤선, 2005). QTc interval과 비만지표와의 관계를 규명한 보고에 의하면 여성에서 QTc interval은 허리둘레, 허리엉덩이비(waist-hip ratio), 체질량지수, 체중 순으로 높은 상관관계가 나타났으며, 남성에서는 허리둘레와 관련하는 것으로 확인되었다(김성수, 2001). DEXA, CT와 같은 영상기법은 정확한 신체조성 정량화를 위해 사용된다(Ross, 2003). 이 연구에서 DEXA와 CT를 이용해 측정된 총 지방면적, 내장지방면적, 다리지방률, 전신지방률은 QTc interval과 유의한 관련성을 가지는 것으로 나타났다. 또한 Park & Swan(1997)에 의하면 여성에 있어서 체지방분포양상(body fat distribution pattern)과 QTc interval 사이에 관련성을 조사한 결과, 체지방 분포는 안정 시 QTc interval에 영향을 미치는 것으로 나타났으며, 연령과 체중, BMI, 체지방률이 유사함에도 불구하고 상체비만집단이 하체비만집단에 비해 연장된 QTc interval을 가지고 있음을 보고하였다. 특히 내장지방과 관련된 허리-엉덩이 비(waist-hip ratio)는 QTc interval과 관련하는 데, 이러한 관련성은 심지어 체지방률을 보정한 경우에도 유의한 것으로 보고하였다(Park & Swan, 1997). Peiris 등의 연구에서도 여성에서 QTc interval과 CT로 측정한 복부내장지방 사이에 관련성이 보고되었다(Peiris et al., 1991). 이 연구에서도 CT에 의한 내장지방과 QTc interval의 관련성은 선행연구결구와 일치하였다. 요컨대 내장지방과 QTc interval의 관련 또한 남녀 성 차이는 적을 것으로 보인다. DEXA는 중재실험 후 지방의 장기적인 변화 평가에 사용되는데(McComsey et al., 2004), 이는 DEXA가 국소적 지방 변화를 정량화할 수 있기 때문이다(Salamone et al., 2000). 이 연구에서 DEXA를 통해 국소 지방분포량을 측정한 결과, QTc interval과 전신 지방률 및 다리지방률 사이에 각각 유의한 관련성을 나타내었다. 뿐만 아니라 다리지방률의 경우 두 집단 간 유의한 차이가 나타났다. 전술한 바와 같이 지방의 과다한 축적으로 인한 비만과 QTc interval 사이에는 많은 연구결과들로 그 관련성이 증명되었다. 그러나 신체 부위별 지방분포와 QTc interval이 어떠한 관련성을 가지는 지에 대해 알려진 바가 없다. 이 연구에서 CT 측정에 의한 결과에서 알 수 있듯이 총 지방면적과 복부지방면적이 QTc interval에 영향을 미치는 것으로, 전신지방률과 다리지방률 역시, QTc interval과 관련된 유사한 생리학적 특성을 가지고 있는 것으로 추정되나 이러한 관련성은 추후 연구를 통해 구체적으로 입증할 필요성이 있다. 최대유산소능력을 나타내는 지표인
이 연구에서 QTc interval에 미치는 국소 지방량 및 유산소운동의 관련성 도출에 있어 다음과 같은 제한점을 가진다. 중년의 비만남성이라는 국한된 범위 내에서 QTc interval에 관련하는 요인으로 SBP, 지방분포,
따라서 차후에는 다양한 인구집단을 바탕으로 QTc interval의 변화에 미치는 직접적인 관련요인을 탐색하는 것이 필요할 것으로 사료된다.
결 론
이 연구에서는 선행연구를 토대로 QTc interval 430 ms 이하의 정상집단과 심장돌연사의 위험과 관련된 QTc interval 440 ms 이상의 비정상집단으로 나누어 측정변인 간에 집단 간 차이를 검정하고, 추가적으로 QTc interval과 측정변인 사이에 관련성을 평가함으로써 중년남성의 QTc interval에 어떠한 요인들이 영향을 미치는가를 다각적으로 탐색하였다.
그 결과 총체적으로 비만중년 남성에서 비정상 QTc interval (≥ 440 ms) 집단은 BMI와 체중이 매치된 정상 QTc interval 그룹(≤ 430 ms)과 비교하여 다음과 같은 통계적 유의차를 보인다; 1) SBP, 2) 당대사(insulin, HOMA-IR), 3) 다리지방률, 4)
그리고 QTc interval과 각각의 측정변인 사이에 상관성을 분석한 결과 BMI를 포함하여 다음과 같은 관련성이 확인되었다; 1) SBP, 2) 지방분포(총 지방면적, 내장지방면적, 전신지방률, 다리지방률), 3)
따라서, 연장된 QTc interval은 비만인구집단에서 일반적으로 나타나는 내장지방축적과 인슐린 저항성 그리고 고혈압과 같은 요인들과 관련성을 가지며, 감소된
식이조절 및 운동요법과 같은 비만치료와 유산소운동능력 개선은 연장된 QTc interval로 유발되는 심장돌연사 및 각종 질환의 이환률과 사망률 감소와 관련할 것이라 사료되며 이를 입증할 수 있는 후속연구가 필요하다고 판단된다.
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